Aluno de direito na Universidade Católica do Chile, Frei iniciou sua trajetória política na Associação Nacional de Estudantes Católicos, em 1929. Posteriormente, com outros integrantes da ala jovem do Partido Conservador, fundaria a Falange Nacional, berço do Partido Democrata Cristão. Ocupou cargos públicos e elegeu-se senador, antes de ser derrotado nas eleições presidenciais de 1958 por Jorge Alessandri Rodríguez. Venceria as eleições apenas em 1964, derrotando Salvador Allende.
Sua vitória resultou em grande parte da conjuntura econômica e geopolítica. No plano econômico interno, o fim do governo conservador assistira a uma forte instabilidade e desaceleração. Já no plano externo, o assassinato do presidente norte-americano John Kennedy, em 1963, e a radicalização da Revolução Cubana, que servindo como exemplo à esquerda da região contribuiu para a proliferação de movimentos guerrilheiros, contribuíram para uma guinada na política externa de Washington. A prioridade passou a ser evitar outras “Cubas”, fosse pelo estímulo a programas reformistas – no marco do programa Aliança para o Progresso – ou pelo apoio a governos ditatoriais, como foi o caso do Brasil, em 1964. Vale lembrar que a campanha e o governo de Frei contaram com farto financiamento da CIA, que via no socialista Allende um inimigo a derrotar.
No governo, aplicaria um programa conhecido como “Revolução em Liberdade”, baseado em políticas de cunho reformista-conservador. Nesse marco, aplicou uma política de nacionalização do cobre, conhecida como “chilenização do cobre”. Na verdade, foram compradas minas que eram de propriedade nacional, proporcionando uma alta rentabilidade às grandes empresas norte-americanas que dominavam o setor.
Outra política que avançou timidamente foi a da reforma agrária, concebida como um elemento de contenção da radicalização social no campo, não eliminando os latifúndios, mas multiplicando as pequenas e médias propriedades. Seu governo adotou outras iniciativas, como a reativação da Corporação de Fomento (CORFO), que tinha como diretriz a diversificação da pauta exportadora por meio do estímulo aos setores de pesca, frutas e florestal. Essas medidas e a alta do preço do cobre no mercado mundial beneficiaram os primeiros anos de sua administração. No entanto, o governo começou a declinar devido à crise econômica, causada por políticas concentradoras de renda demandadas pelo processo de substituição de importações, o que inviabilizou a aliança policlassista que o sustentava. Por sua vez, a reforma agrária, ainda que pouco transformadora, propiciou a sindicalização no campo e a criação de cooperativas agrícolas. Somadas à crescente mobilização de setores urbanos marginalizados, elas favoreceram o fortalecimento da esquerda, abrindo caminho para a eleição de Allende em 1970.
Após a derrota, Frei assumiu a presidência do Senado, de onde atuaria para desestabilizar o governo da Unidade Popular. Na ocasião do golpe de Estado, apoiou os militares e se uniu a Augusto Pinochet, tentando assumir a presidência da República.
Seu filho primogênito Eduardo Frei Ruiz-Tagle, que também pertencia ao Partido Democrata Cristão, foi eleito pela coalizão Concertación de Partidos por la Democracia e governou o Chile entre 1994-2000.