Cuentista, ensayista, guionista de cine, autor de obras de teatro, periodista y profesor. Es considerado uno de los maestros de la narrativa mexicana. Ha desempeñado un importante papel en la literatura hispanoamericana contemporánea por romper con la narración lineal. Esa característica es una marca que está presente en su primer libro, La región más transparente (1958), que en su segunda edición cuenta con un prefacio redactado por el guatemalteco Miguel Ángel Asturias. Es justamente la temática del destino sociopolítico del universo mexicano la que se encuentra en gran parte de su obra, como ser en La muerte de Artemio Cruz (1962) y Terra nostra (1975), una mezcla de mito, historia y ficción en la antropogénesis del hombre hispanoamericano, por la cual el escritor recibió el Premio Rómulo Gallegos en 1977.
El compromiso con cuestiones políticas de su país lo llevó a crear otra organización partidaria en oposición al Partido Revolucionario Institucional (PRI) y a reiterar su postura contraria al accionar de los Estados Unidos, preocupación constante que dio origen a varios ensayos políticos, como Tiempo mexicano (1972) y El espejo enterrado (1993).
Desarrolló una actividad cultural intensa desde el comienzo de su trayectoria literaria con el lanzamiento del libro de cuentos Los días enmascarados (1954). Colaboró con Jaime García Terrés en la edición de las revistas Universidad de México y El Espectador, publicó artículos sobre literatura, cine y política en las revistas Mito, de Bogotá, y Orígenes, de Cuba. Participó como jurado del Premio Casa de las Américas en 1963, cuando conoció a los escritores Alejo Carpentier y José Lezama Lima. Por Cambio de pie (1967), libro prohibido por la censura franquista, recibió el premio Biblioteca Breve de la editorial Seix Barral en Barcelona.
Compartió con Octavio Paz la dirección de la Colección Literaria Obregón, codirigió la Revista Mexicana de Literatura y se hizo cargo de la embajada de México en Francia entre los años 1972 y 1976. Escribió ensayos críticos como La nueva novela hispanoamericana (1969), Casa con dos puertas (1971), Cervantes o la crítica de la lectura (1976), Valiente mundo nuevo: épica, utopía y mito en la novela hispanoamericana (1990) y Geografía de la novela (1993), con prólogo de Tomás Eloy Martínez. Participó de la generación del boom latinoamericano junto a Mario Vargas Llosa, Gabriel García Márquez, Juan Carlos Onetti y Guillermo Cabrera Infante.
En Gringo viejo (1985) expresó otra de sus grandes causas, la inestabilidad social, política y cultural de la zona fronteriza. Sobre este libro afirmó que era “obviamente fronterizo: la frontera que puede ser herida abierta o cicatriz dolorosa, entre México y los Estados Unidos, pero también el cansancio de los Estados Unidos, ese país hambriento de nuevas fronteras”. Por su actuación en el mundo de las letras y por el conjunto de sus obras recibió los premios Alfonso Reyes (1979), Cervantes (1987), Príncipe de Asturias (1994) y Rubén Darío (1998). Murió a los 83 años, en el 15 de mayo de 2012.
Otras obras: Aura (1962) e Instinto de Inez (2001). En teatro, El tuerto es rey (1970) y Orquídeas a la luz de la luna (1982).