Um dos intelectuais mais engajados da América Latina, Mário Pedrosa criou uma trajetória em que conviveram os radicalismos na militância política e na defesa da arte moderna e seus desdobramentos. Entre 1920 e 1923, após estudar na Suíça, cursou direito no Rio de Janeiro e começou a se interessar pelas causas sociais e pelo marxismo. Em 1924, em São Paulo, colaborou no Diário da Noite, escrevendo crítica literária. Ali conheceu os intelectuais ligados ao grupo modernista paulistano, como Mário de Andrade. Em 1925, ingressou no Partido Comunista e, no ano seguinte, foi um dos fundadores da Revista Proletária, embargada pela polícia após o primeiro número.
Em 1927, o Partido o enviou para estudar na Escola Leninista de Moscou, mas Pedrosa ficou no caminho, em Berlim, onde, além de participar de lutas de rua contra os nazistas, acompanhou cursos de filosofia e sociologia e conheceu as teorias da Gestalt. Na Europa, entrou em contato com as vanguardas modernistas alemãs e com os surrealistas (sua cunhada era casada com o poeta Benjamin Péret), como Louis Aragon e André Breton e o grupo de esquerda que editava as revistas Clarté e Lutte de Classes. Na Alemanha, aderiu à oposição trotskista e, em 1929, ao voltar ao Brasil, foi expulso do Partido. Em 1930, fundou o jornal operário Luta de Classes e foi preso pela primeira vez, no Rio de Janeiro. Em 1931, retornou a São Paulo, onde trabalhou como jornalista e continuou a militância trotskista.
Em 1933, iniciou-se na crítica de arte em uma conferência apresentada no Clube dos Artistas Modernos (CAM) sobre a gravadora alemã Käte Kollwitz. Foi considerado o primeiro ensaio brasileiro de crítica marxista. Em 1934, após ser baleado em uma manifestação antifascista de rua, refugiou-se na Galeria Itu, onde estava sendo apresentada uma mostra dos quadros de Portinari. O incidente rendeu uma série de textos sobre o pintor que foram publicados na imprensa e depois em sua primeira coletânea de ensaios Arte, necessidade vital (1949). No ano seguinte, de volta ao Rio de Janeiro, Pedrosa foi novamente perseguido pela polícia, o que o obrigou a passar mais de um ano escondido. Em 1937, exilou-se na França e participou da fundação da IV Internacional.
Pedrosa mudou-se em 1939 para Nova York, onde trabalhou como secretário de uma organização que abandonou no ano seguinte, após divergências com Trotsky. Em 1944 escreveu dois ensaios sobre Alexander Calder, o que deu início à colaboração entre ambos e à militância de Pedrosa em favor do abstracionismo. No ano seguinte, de volta ao Brasil, fundou o periódico Vanguarda Socialista. Em 1947, já escrevendo regularmente sobre crítica para jornais, começou a se interessar pela produção artística dos doentes mentais e das crianças. No ano seguinte, juntou-se a vários artistas para a fundação do Grupo Frente, no Rio de Janeiro, o primeiro núcleo abstrato-concreto do Brasil, que deu origem ao movimento neoconcretista. Foi um dos teóricos desse movimento ao lado de Ferreira Gullar, Hélio Oiticica e Lygia Clark.
Nos anos 50, além de criar a coluna de artes plásticas do jornal Correio da Manhã e de artes visuais do Jornal do Brasil, também lecionou História da Arte na Faculdade Nacional de Arquitetura e História do Brasil no Colégio Pedro II, ambos no Rio de Janeiro. De 1953 a 1962, participou de várias maneiras de todas as bienais de São Paulo e foi diretamente responsável pela VI Bienal (1961). Em 1957, depois de eleito vice-presidente da Associação Internacional dos Críticos de Arte (AICA), recebeu uma bolsa da Unesco para estudar as relações da arte japonesa com a arte ocidental. Entre 1961 e 1962, dirigiu o Museu de Arte Moderna de São Paulo (MASP). Em 1964, ano do golpe militar no Brasil, publicou o livro de crítica Dimensões da arte e, no ano seguinte, escreveu o ensaio político A opção imperialista, ao mesmo tempo em que presidiu o Júri da IV Bienal de Paris (foi jurado de diversas Bienais por todo o mundo). Em 1969, liderou o boicote à X Bienal de São Paulo, em protesto contra a censura da ditadura militar.
Perseguido pelo governo militar, Pedrosa refugiou-se em 1970 na embaixada do Chile, onde passou três meses. Em resposta, o jornal New York Review of Books publicou uma carta aberta ao governo brasileiro, encabeçada por Calder e Picasso, com mais de cem assinaturas exigindo a preservação de sua integridade física. Em 1971, exilou-se no Chile e passou a trabalhar no governo de Salvador Allende, encarregado de montar o Museu da Solidariedade. Perseguido após o golpe militar chileno, em 1973, buscou refúgio primeiro no México e depois em Paris. Na Europa, escreveu sobre arte e também sobre política, retornando ao Brasil em 1977.
A partir de 1978, o crítico brasileiro começou a escrever ensaios como Variações sem tema, ou a Arte de retaguarda, em que demonstrava pessimismo em relação aos rumos da arte moderna. No ano seguinte, já pouco interessado em arte, passou a militar pela fundação do Partido dos Trabalhadores (PT) e publicou o ensaio político-sociológico A crise mundial do imperialismo e Rosa Luxemburgo. Em 1980, a Bienal de São Paulo criou o Prêmio Mário Pedrosa, entregue a um artista latino-americano pelo conjunto de sua obra. Seu último ato público em vida foi ser o sócio-fundador n° 1 do PT, que em 2002 elegeu Luiz Inácio Lula da Silva presidente do Brasil. Em 1991, Otília Arantes publicou o estudo Mário Pedrosa – itinerário crítico. A maior parte de seus ensaios sobre arte foi organizada em vários volumes pelas pesquisadoras Aracy Amaral e Otília Arantes.