De ascendência francesa, Brest foi um dos mais influentes e ativos críticos de arte latino-americanos. Cursou dois anos na Escola Nacional antes de entrar na Escola Normal de Buenos Aires para se tornar professor de educação física. Estudou direito entre 1926 e 1933 e, no fim dos anos 1920, ainda interessado em esportes, escreveu artigos para a Revista de Educación Física, dirigida por seu pai, abordando os aspectos estéticos dos esportes. Em 1929, participou da fundação do Cine Club de Buenos Aires, onde apresentou suas primeiras conferências sobre “El Elemento ritmo en el cine y en el deporte” e sobre o filme Joana D’Arc, de Carl Dreyer. Entre 1930 e 1931, participou da fundação, com o historiador José Luis Romero, entre outros, da revista de cultura Clave de Sol. Nos anos 1930, interessou-se pelas artes em geral e pela política, após a Revolução de 1930.
Em 1933, Brest empreendeu a primeira viagem à Europa, onde travou conhecimento com a arte moderna. A partir de 1934, passou a dedicar-se ao estudo da arte, sob a influência das ideias de Ortega y Gasset e dos historiadores da arte Elie Faure, André Michel e Bernard Berenson, centrando-se primeiro nos bizantinos e na arte dos cemitérios cristãos de Roma. Em 1937, publicou seu primeiro ensaio crítico, El problema del arte y el artista contemporáneos – Bases para su dilucidación, influenciado por suas leituras do marxismo. Após fundar e dirigir a Revista de Pediología, em 1939, foi nomeado professor secundário, no Colégio Nacional da Universidad de La Plata e, depois, na Escuela Superior de Bellas Artes, da mesma universidade.
Entre 1939 e 1940, Brest iniciou seu trabalho como crítico no jornal La Vanguardia e em seguida no periódico Argentina Libre, mais tarde fechado pelo governo da Revolução de 1943. Em 1941, criou a Cátedra de Orientación e Investigación Artísticas, no Colegio Libre de Estudios Superiores, e iniciou um curso de Historia de la Arquitectura, las Artes Plásticas y Aplicadas (1942), a partir do qual publicou Historia de las artes plásticas (entre 1945 e 1958). Antiperonista, em 1945 ingressou no Partido Socialista e, no ano seguinte, participou da fundação da Escola Altamira.
Depois de ter seus cursos na Universidad de La Plata fechados pelo governo, fundou, em 1947, cursos independentes de Estética e História da Arte. Em seguida, passou a lecionar história da arte na Universidad de la República, em Montevidéu. Entre 1946 e 1952, codirigiu a Editorial Argos e, entre 1948 e 1955, a importante revista Ver y Estimar, centro da construção do paradigma modernista na América Latina. Em 1951, ao voltar de uma viagem à Europa, terminou de escrever um de seus mais famosos livros, La pintura europea contemporánea (1900-50). Em 1956, foi nomeado professor titular de Estética na Facultade de Filosofía y Letras de Buenos Aires, e de História da Arte na Faculdade de Humanidades e Ciências da Educação de La Plata, cargos aos quais renunciou em 1961. Em 1958, passou a dirigir o Museo Nacional de Bellas Artes de Buenos Aires.
No final da década de 1950, outras influências surgiram na vida do crítico: o existencialismo e também a psicanálise, após “una curiosa experiencia de Dios”. Em 1963, depois de renunciar à direção do museu, passou a dirigir o Centro de Artes Visuales, do Instituto Torcuato Di Tella, núcleo de arte contemporânea argentina. Em 1969, publicou El arte en la Argentina – Ultimas décadas. Viajou, lecionou e proferiu conferências em diversos países do mundo. Participou também como jurado em grandes prêmios internacionais (Prisionero Político Desconocido, 1953; Bienais de São Paulo, em 1951, 1953 e 1961; Bienal de Veneza, 1962; Bienal de Paris, 1965; Bienal de Tóquio, 1966, entre outros).
Brest foi três vezes vice-presidente da Associação Internacional dos Críticos de Arte. Publicou centenas de livros e artigos sobre arte latino-americana, europeia e norte-americana (em revistas como Art in America, Mirador, Primera Plana, Plural e Crisis), além de proferir mais de mil conferências em países da América Latina.
Suas relações com a crítica latino-americana criaram uma rede de intercâmbios em que se incluíam personalidades das artes tais como Mathias Goeritz no México; Mário Pedrosa e Sérgio Milliet, no Brasil; Fernando García Esteban, no Uruguai; Antonio F. Romera, no Chile; Juan Acha, no Peru; além de discípulos como Marta Traba, na Colômbia. Seus escritos vêm sendo publicados em vários volumes pelo Archivo Jorge Romero Brest, no Instituto de Teoría e Historia del Arte Julio E. Payró, Facultad de Filosofía y Letras, Universidad de Buenos Aires (UBA). Em 2005, foi lançado o livro Arte de posguerra. Jorge Romero Brest y la revista Ver y Estimar, organizado por Andrea Giunta (entre outros), com textos de diversos autores.