Para se opor à eleição de Juan Domingo Perón em 1945, a UCR fez aliança com os partidos de esquerda – sobretudo o Socialista e o Comunista – e de direita – da Igreja Católica Romana à embaixada dos EUA.
A UCR passou, então, a ser o principal partido opositor ao peronismo, articulando uma aliança de setores de classe média urbana e pequenos proprietários rurais com grupos da oligarquia tradicional, na defesa das teses da democracia liberal, contra as posturas autoritárias dos governos de Perón.
Os três presidentes que o radicalismo – nome com que a UCR é conhecida – conseguiu eleger na Argentina não terminaram seus mandatos. Arturo Illia, eleito em 1963, foi derrubado pelo golpe militar de Juan Carlos Onganía, em 1966. Durante a ditadura militar, o partido foi também vítima da repressão. No retorno à democracia, conseguiu eleger Raúl Alfonsín, em 1983. Alfonsín enfrentou dois problemas: a punição dos envolvidos com a tortura durante a ditadura militar e as pressões inflacionárias. Para resolver a dicotomia entre punir os militares que praticaram crimes e a necessidade de reinserir as Forças Armadas nas instituições democráticas, Alfonsín decretou as leis da “obediência devida” e “ponto final”, tentando encerrar a ferida produzida pelo terrorismo de Estado. As pressões inflacionárias, em contrapartida, foram agravadas pelo fato de o sindicalismo peronista estar na oposição e promover várias greves gerais. Depois de duas crises de hiperinflação, sob fortes pressões, Alfonsín renunciou antes do final de seu mandato.
Durante os mandatos do peronista Carlos Saúl Menem, a UCR esteve na oposição, mas colaborou com o governo em vários aspectos de sua política, até mesmo na privatização de empresas públicas. No final do segundo mandato de Menem, o radicalismo voltou a triunfar nas eleições presidenciais, com Fernando De la Rúa, em 1999. Apesar da promessa em sentido contrário, De la Rúa manteve a política econômica herdada – chegando a chamar Domingo Cavallo, o mais importante ministro da área econômica dos governos de Menem, para dirigir a economia, quando a bomba de tempo da política da paridade entre o dólar e o peso estava para estourar, provocando o fim abrupto da convertibilidade, a fuga de capitais e uma brusca elevação dos preços, com reações populares, como os movimentos conhecidos como panelaços e o dos piqueteiros. Para conter as manifestações de protesto, De la Rúa decretou estado de sítio e ordenou que a polícia saísse às ruas. Dezenas de manifestantes foram mortos e milhares, feridos. Abalado pela crescente perda de popularidade, o presidente radical acabou renunciando ao cargo. O novo fracasso praticamente determinou o fim da UCR como partido de projeção nacional que protagonizou durante quase cinco décadas uma espécie de bipartidarismo de fato com o peronismo.