Enquanto viveu no Uruguai, Ángel Rama desenvolveu intenso trabalho num vasto campo de atividades: foi professor, jornalista, editor, ficcionista, dramaturgo e realizou importante trabalho de organização e pesquisa na Biblioteca Nacional. Foi colaborador, animador e editor das páginas literárias do semanário Marcha durante os anos de 1949 e 1950 e depois de 1958 até seu fechamento durante a ditadura militar.
A partir da década de 1960, Rama ampliou consideravelmente seu âmbito de atuação, dando cursos, participando de encontros e publicando artigos em diferentes países da América Latina.
Quando do golpe de Estado de 1973 no Uruguai, estava na Venezuela, onde passou a residir, obtendo a nacionalidade venezuelana em 1977, já que o Uruguai lhe negou a renovação do passaporte. Deu cursos e conferências nos Estados Unidos, na França e no Brasil. Em 1979 foi para a Universidade de Maryland, nos Estados Unidos, onde trabalhou também no Middlebury College e no ano seguinte na Universidade de Princeton.
Colaborou com a revista Casa de las Américas. Entretanto, em 1982, quando já era professor titular de Literatura Latino-americana em Maryland, viu seu pedido de novo visto negado pelo governo norte-americano. Forçado a deixar o país no começo de 1983, viajou a Caracas, deu conferências na Europa e um curso na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), no Brasil.
Decidiu se fixar em Paris. Em novembro foi a um colóquio em Madri e daí seguiu com sua esposa, Marta Traba, para Bogotá, quando o avião que os levava caiu logo depois de decolar.
Ángel Rama dedicou sua vida a pesquisar e provar a existência de uma literatura e de uma cultura latino-americanas. Foi polemista ardoroso e publicou ensaios regularmente em revistas, jornais e outros periódicos: sua bibliografia registra mais de 1.400 artigos, sem contar prefácios e participação em obras coletivas.
Entre seus livros mais importantes estão Diez problemas para el narrador latinoamericano (1972), La generación crítica (1939-1969) (1972), Los gauchipolíticos rioplatenses. Literatura y sociedad (1976), Transculturación narrativa en América Latina (1982), La novela latinoamericana. Panoramas 1920-1980 (1982).