Filho do influente político mexicano Lázaro Cárdenas del Rio (1895-1970), que governou o país entre 1934 e 1940, Cuauhtémoc Cárdenas iniciou sua carreira política no Partido Revolucionário Institucional (PRI), apresentando-se como um continuador do legado do pai e defendendo uma política voltada para a temática social.
Entre 1976 e 1982, foi senador pelo Estado de Michoacán, que governou entre 1980 e 1986. Sua ruptura com o PRI se iniciou com as primárias para indicar o sucessor de Miguel de la Madrid. Cárdenas conseguiu o apoio de lideranças de centro-esquerda e formou a Frente Democrática Nacional (FDN). Sua negativa em apoiar medidas neoliberais favoreceu a indicação de Carlos Salinas de Gortari para disputar a eleição pelo PRI. Apesar disso, Cárdenas disputou as eleições, sendo derrotado por um esquema fraudulento que incluiu um apagão para alterar os dados eleitorais e favorecer o candidato do PRI.
Em 5 de maio de 1989, Cárdenas participou da fundação do Partido da Revolução Democrática (PRD), que se tornou a principal força de esquerda no México. Nas eleições de 1994, ficou em terceiro lugar, atrás do PRI e do Partido Ação Nacional (PAN), com 17% do total de votos.
No entanto, venceu as eleições de 1997 para o cargo de chefe do governo do Distrito Federal (cargo executivo que trata da administração pública do Distrito Federal, unidade federativa onde se situa a capital mexicana). O cargo havia sido criado com as reformas políticas efetuadas por Ernesto Zedillo. Com 47% dos votos, Cárdenas foi o primeiro governante eleito no Distrito Federal.
Em 1999, renunciou ao cargo para disputar as eleições presidenciais de 2000. Novamente em terceiro lugar, tornou-se a mais importante liderança do PRD. Após debates internos sobre sua possível candidatura nas eleições de 2006, desistiu da quarta disputa nacional e apoiou Andrés Manuel López Obrador, que terminaria derrotado. Foi eleito em 2000 para o cargo de chefe de governo do Distrito Federal. Em 2014, abandonou o PRD, denunciando sua descaracterização como partido de esquerda.