O projeto partidário foi encabeçado pelo liberal Manuel Gómez Morin, brilhante jurista que desde jovem ocupou cargos governamentais e que concebeu a ideia da formação de um partido de oposição permanente.
Os eixos de sua política foram a busca do bem comum – doutrina amplamente identificada com o catolicismo – e a não intervenção estatal na economia, entre outros. Em contraposição ao apoio de Cárdenas aos republicanos, na Guerra Civil Espanhola, Morin levantou a necessidade de estabelecer relações com a Espanha franquista, em nome da hispanofilia. Também repudiava o americanismo, o que o levou a lutar pela neutralidade do México na Segunda Guerra Mundial. Além disso, iniciou campanhas contra o comunismo e contra a educação socialista proclamada durante o período cardenista.
Em 1946, o ano em que obteve seu registro como partido político, o PAN conquistou seus primeiros triunfos no norte do país, com a eleição de quatro deputados. Em 1947, ganhou a presidência municipal de Tacámbaro (Michoacán), seguida de uma em León (Guanajuato) e outra em Oaxaca. Dois anos depois, apresentou 69 candidatos a deputado, ainda que só tenha obtido quatro vitórias. Durante as duas décadas seguintes, foram comuns as demandas de reformas dos artigos 27 (reforma agrária) e 3 o (educação laica) da constituição.
Um partido conservador e moderno
A partir de 1949, aumentou a influência católica no seio do partido. Isso se refletiu na militância religiosa de seus dirigentes, nas estreitas relações que manteve com a União Nacional Sinarquista e na radicalização da linguagem anticomunista em razão do grande impulso que a corrente democrata cristã recebeu na Ação Nacional.
Em 1961, o PAN foi o único partido de oposição a apresentar candidatos presidenciais e a deputado em todas as eleições, alcançando 7,6% dos votos.
Em 1962, começou um processo de modernização e reorganização, sob a direção de Adolfo Christlieb Ibarrola. Ele era muito vinculado aos empresários do norte, região que se converteu no bastião do PAN nos anos seguintes. Durante esse período o partido aumentou sua influência eleitoral, deixando para trás a imagem confessional, e, rompendo todos os laços com os sinarquistas, que o haviam caracterizado nos últimos vinte anos, apresentou-se como conservador e moderno ao mesmo tempo. Na eleição presidencial de 1964, enfatizou a necessidade de reformas sociais no país, assim como de sua democratização, e, apesar de não criticar abertamente o artigo 3° e de eliminar toda referência religiosa, continuou a condenar o intervencionismo estatal. Em 1967, ampliou sua porcentagem de votos para 12,4% e ocupou 19 cadeiras na Câmara dos Deputados.
Nas eleições de 1982, o partido alcançou 20% da votação geral e obteve 54 cadeiras de deputados, além de vencer nos principais municípios de Chihuahua, Durango e Sonora.
Nessa época, o PAN se caracterizou por um tom de confrontação com as autoridades governamentais mediante protestos coletivos, caravanas, bloqueio de estradas, ocupação de departamentos públicos etc., ou seja, pelo uso de práticas que em momentos anteriores eram alheias à tradição da Ação Nacional. Conquistou sua primeira governadoria em 1985, no Estado de Chihuahua.
Fiel da balança
Em 1988, o empresário Manuel J. Clouthier, partidário do neoliberalismo, foi postulado como candidato à presidência. No entanto, o partido não conseguiu muitas adesões no empresariado, situação que se agravou com os seus métodos de luta, que incluíam grandes marchas, caravanas e comícios que Clouthier encabeçou durante a campanha eleitoral. Ele tentou até organizar uma campanha de resistência civil e coordenar-se com Cuauhtémoc Cárdenas Solózamo e Rosario Ibarra, destacada lutadora social pelo esclarecimento dos desaparecimentos políticos da guerra suja e o castigo dos responsáveis, depois de conhecidos os resultados eleitorais de validade muito duvidosa, enquanto seu partido continuava com o processo institucional.
Para o PAN, as eleições de 1988 e o surgimento de um movimento de esquerda significaram a oportunidade de ter uma relação direta com o poder ao converter-se em árbitro dos conflitos entre o Partido Revolucionário Institucional (PRI) e a Frente Democrática Nacional encabeçada por Cárdenas. O partido conservador obteve ampla representação na Câmara dos Deputados, influindo assim na legitimidade do regime.
A partir de então, além de governar vários estados e numerosos municípios, o PAN mostrou forte influência nas coalizões no Congresso. Em 2000, apresentou a candidatura de Vicente Fox Quesada, empresário de Guanajuato, que se elegeu presidente do México. O partido conquistou a presidência em 2006 com Felipe Calderón Hinojosa. Em 2012, terminou a corrida presidencial em terceiro lugar com Josefina Vázquez Mota e elegeu 120 deputados e 40 senadores.