A formação científica encaminhou Sábato para a literatura, quando, durante um estágio em Paris, na década de 1930, conheceu os surrealistas Oscar Dominguez e André Breton. Publicou em 1945 o primeiro livro, Uno y el universo. Desde então, publicou vários livros de ensaio e três romances.
Um deles, El túnel (1948), teve rejeição de várias editoras. Sobre héroes y tumbas (1961) é considerado um dos marcos fundadores do romance urbano contemporâneo hispano-americano. Suas demais obras sustentam uma linha de ação voltada para a história do país e para as preocupações éticas, o que caracteriza sua militância intelectual.
Sua luta pelos direitos humanos o levou a presidir a Conadep (Comisión Nacional sobre la Desaparición de Personas) em 1983, sob o governo de Alfonsín, experiência relatada em Nunca más (1985).
Apesar das divergências políticas jamais superadas com Jorge Luis Borges, admite proximidade e diálogos estéticos com sua obra e com outro compatriota, Julio Cortázar. Essa identificação é lida pelo secretário-geral do Partido Comunista Chileno, o escritor Volodia Teitelboim, Prêmio Nacional de Literatura Chilena (2002) e autor de uma das biografias de Borges, “na medida em que as obras dos três se aproximam pelos jogos da escritura, pela relação com o paradoxo, especulações sobre o tempo, o destino e a presença de um duplo”. Outras obras: Abbadón el exterminador (1974) e La resistencia (2000).