Autor de romances, contos, roteiros cinematográficos, foi o escritor que conviveu mais proximamente a Jorge Luis Borges, com quem dividiu a autoria de vários volumes de histórias policiais protagonizadas pelo detetive Isidro Parodi, publicadas sob os pseudônimos H. Bustos Domecq e B. Suárez Lynch. Em sua obra ficcional, a fantasia e a realidade se sobrepõem de maneira harmoniosa. Na série de romances, iniciada com La invención de Morel (1940), enfeixou elementos de mitos clássicos, do fantástico, de fenômenos paranormais e da psicologia, o que levou Borges a considerá-lo “um dos maiores escritores argentinos de ficção”.
Casou-se com Silvina Ocampo, figura de destaque da Geração dos 40, responsável pela criação da revista Sur com a irmã Victoria Ocampo. Entre os livros de contos de Casares está Una muñeca rusa (1991). Para o cinema escreveu em parceria com Borges Los orilleros e El paraíso de los creyentes, ambos em 1955. Recebeu o Prêmio Cervantes em 1980. Também publicou crítica literária e ensaio. Outras obras: El sueño de los héroes (1954); Dormir al sol (1973).