Nasceu numa cidade portuária que, na época, tinha importância pela movimentação de mercadorias através do rio Madalena com destino a Bogotá. Recebeu sua formação de nível básico na capital da República e depois teve como preceptores particulares os intelectuais Miguel Antonio Caro e Lorezo Lleras. Seu pai, o banqueiro Pedro A. López, o enviou para estudar finanças e disciplinas econômicas no Brighton College, Inglaterra, e na Packard School, EUA.
Na Colômbia, participou de atividades bancárias e jornalísticas e, em 1925, foi eleito para a Câmara de Representantes pelo Partido Liberal. Pouco tempo depois tornou-se membro da direção nacional de seu partido (1929), o que contribuiu para que chegasse ao poder no início da década de 1930, pondo fim à hegemonia do Partido Conservador.
Foi eleito presidente da República em dois períodos (1934-1938 e 1942-1946), mas não concluiu o último mandato, pois renunciou em julho de 1945 (depois de um frustrado golpe de Estado) e foi substituído pelo designado Alberto Llleras Camargo (1945-1946). Seu plano de governo tinha como lema “A revolução em marcha”. Sua principal realização foi a reforma constitucional de 1936, que introduziu a Colômbia na visão do Estado intervencionista e do bem-estar. Reorganizou a Universidade Nacional da Colômbia, a principal do país, dotando-a de um regime autônomo e de um campus próprio (conhecido desde então como Cidade Branca), associando-a à construção e consolidação da nação – ideia originária de Santander na segunda década do século XIX e dos liberais radicais da segunda metade desse mesmo século. Foram pilares de sua obra a política agrária, que promoveu as relações capitalistas no campo e a proteção às pequena e média propriedades; o estímulo à industrialização e à política trabalhista, que favoreceu os sindicatos; o sistema de contratação coletiva e a seguridade social em harmonia com as teses fordistas e keynesianas, seguindo a influência do New Deal, de Franklin D. Roosevelt.
Sua participação no cenário internacional é conhecida por ter contribuído para criar as bases tanto da Organização dos Estados Americanos (OEA), na Conferência de Buenos Aires, em 1933, como da Organização das Nações Unidas (ONU), esta por meio de seu ministro Lleras Camargo (conferências de Chapultepec e São Francisco, em 1945). Mais tarde, como delegado da Colômbia para as Nações Unidas, participou de debates centrais da política mundial como a questão da Palestina, a criação do Estado de Israel, a guerra da Grécia e os conflitos do Paquistão e do sul da África.
Foi opositor da ditadura militar (1953-1957) e, junto com o líder conservador, Laureano Gómez Castro, elaborou as bases do sistema político conhecido como Frente Nacional, que reservou o poder para os dois partidos tradicionais durante dezesseis anos (1958-1974). Foi embaixador em Londres, onde faleceu em novembro de 1959.