Pintor e escultor, filho de um seringueiro, Alejandro Otero estudou agricultura na cidade de Maracay, em 1938. No ano seguinte, frequentou os cursos de artes e de fabricação de vidros na Escola de Belas Artes de Caracas e na de Artes Aplicadas. Em 1943, lecionou pintura e fabricação de vidros. Em 1945, viajou a Nova York e Paris. Depois de se formar, recebeu uma bolsa para estudar na França, onde residiu até 1948, voltando depois entre 1950 e 1952 e entre 1961 e 1964. Expôs naturezas-mortas no Pan American Union, em Washington, e, no ano seguinte, no Museu de Belas-Artes de Caracas.
Formou o grupo Los Disidentes, em 1950, com outros colegas venezuelanos radicados em Paris, e editou a revista homônima, na qual publicou vários textos contra o conservadorismo da arte venezuelana, de grande repercussão. Na Europa, conheceu de perto a obra de Mondrian, que o influenciou (como deixou evidenciado no quadro En tributo a Mondrian). Em 1951, elaborou outra obra marcante, suas Collages ortogonales. No mesmo ano casou-se, em Londres, com a pintora Mercedes Pardo. No ano seguinte, passou a lecionar na Escola de Belas Artes Cristobal Rojas. Participou, com diversos artistas (Jesús-Rafael Soto, Calder, Vaserly, Léger, Arp) e com o arquiteto venezuelano Carlos Raúl Villanueva, do projeto da Cidade Universitária de Caracas. Entre 1964 e 1966, foi vice-presidente do Instituto Nacional de Belas-Artes de Caracas.
Em 1956, Otero executou dois murais para a Faculdade de Engenharia da Universidade Central da Venezuela (UCV) e participou da XVIII Bienal de Veneza – à qual voltou em 1962, 1966 (em uma retrospectiva com Jesús Soto) e 1982 (quando suas esculturas Abra solar e Aguja solar foram colocadas na entrada principal). Teve obras apresentadas na IV edição da Bienal de São Paulo, e mais tarde nas edições V (em que foi premiado), VII, XXI e XXIV. Na década de 1960 dedicou-se a colagens cubistas, como o conjunto Ensamblajes y collages, que iniciou em Paris e continuou em Caracas até 1966, composto por “objetos encontrados” fixados pelo artista sobre um suporte de madeira.
Otero iniciou a produção de suas Estructuras espaciales em 1967, que foram apresentadas em várias partes do mundo. Entre 1971 e 1972, recebeu uma bolsa da Guggenheim Foundation e realizou trabalhos no Centro de Estudos Visuais Avançados, do Massachusetts Institute of Technology (MIT). Em 1977, criou a escultura Delta solar para o jardim do Museu do Ar e do Espaço, em Washington. Em 1984, o Museu de Arte Contemporânea de Caracas fez uma grande retrospectiva de sua obra. No fim dos anos 80, começou a produzir trabalhos utilizando computadores, como Saludo al siglo XXI. Em 1990, o governo venezuelano criou a Fundación Museo Alejandro Otero, em Caracas. Nesse mesmo ano, o artista faleceu em Caracas, poucos meses depois de duas exposições de suas obras, no Museu de Arte de Coro e na Galeria Propuesta Tres.