De família aristocrática, filho de general, Edgar Negret estudou na Escola de Belas Artes de Cali, entre 1938 e 1943. Em 1944, conheceu o escultor espanhol Jorge de Oteiza, que foi sua grande influência na escultura moderna. Entre 1944 e 1948, produziu uma série de obras em gesso, que já tendiam à abstração. Realizou sua primeira exposição individual em 1946 e entre o final de 1948 e 1950 viajou pela primeira vez a Nova York, onde realizou suas primeiras construções abstratas e estudou no Clay Club Sculpture Center.
Entre 1950 e 1955, viveu entre Paris, Barcelona, Madri, Mallorca e St. Germain-en-Laye, trabalhando em gesso e ferro. De fins de 1955 até 1963 viveu em Nova York – expondo em Bogotá em 1958 e 1962 –, e nesse período produziu uma famosa série denominada Aparatos mágicos, marcada por cores, elementos geométricos e rigor compositivo.
Negret retornou à Colômbia em 1963, ano em que participou do XV Salão de Artistas Colombianos, no qual auferiu o primeiro prêmio de escultura (que recebeu novamente no XIX Salão). Também em 1963, dirigiu por algum tempo o Departamento de Escultura da Escola de Belas Artes da Universidade de Los Andes, em Bogotá. Sua Escultura de veinte naciones foi apresentada no Museu Guggenheim, de Nova York, em 1966.
Participou das edições IV, VIII (quando foi premiado com uma exposição que a crítica Marta Traba classificou como a mais importante da arte colombiana até então), XIII, XXI da Bienal de São Paulo, diversas vezes da Bienal de Veneza (sendo premiado na XXXIV), além da Documenta de Kassel (1968) e da II Bienal de Arte Coltejer, em Medellín (1970).
Em 1985, foi inaugurado o Museo Casa Negret, na residência em que o escultor nasceu, contando com coleções de fotografias, documentos familiares, objetos e mobiliário que recriam o ambiente original. Entre suas esculturas públicas mais importantes está Metamorfosis, erigida no parque olímpico de Seul, por ocasião dos Jogos Olímpicos de 1988. Nos últimos anos, introduziu em sua obra cores fortes inspiradas em motivos incaicos. Suas obras se encontram nos principais museus do mundo.