Artista plástico, arquiteto e teórico, Tomás Maldonado estudou na Escola de Belas-Artes e iniciou a carreira artística na sua cidade natal. Em 1944, com Alfredo Hlito e Claudio Girola, entre outros, participou da revista Arturo, cuja capa do único número, um agressivo desenho automático em branco sobre vermelho, foi feita por ele. Em 1945, tornou-se cofundador da Asociación Arte Concreto-Invención. Na primeira exposição organizada pela Associação, em 1946, escreveu com seu irmão Edgar Bayley o Manifiesto invencionista. Em 1948, viajou à Europa, onde conheceu o artista suíço Max Bill, com quem manteve estreita colaboração.
Em 1951, após sair do Partido Comunista devido a uma polêmica sobre a função da arte e a ideia de revolução, fundou, com Hlito e Jorge Grisetti, a revista Nueva Visión, marco da discussão da vanguarda modernista na Argentina, da qual foi diretor. Ainda nos anos 1950, estreitou contato com o grupo concretista brasileiro. Suas preocupações teóricas levaram-no em direção à arquitetura e ao desenho industrial, abandonando sua carreira de pintor.
Em 1954, a convite de Max Bill, partiu para ensinar na Alemanha, na Hochschule für Gestaltung, na cidade de Ulm, onde iniciou uma profícua carreira acadêmica que culminou na reitoria da universidade daquela cidade, cargo que manteve até 1966. Em 1965, lecionou também no Royal College of Arts de Londres. Em 1966, partiu para os Estados Unidos, onde trabalhou até 1970 na Universidade de Princeton. Por sua atuação na área de desenho industrial, foi premiado pela Society of Industrial Artists and Designers, na Inglaterra, em 1968, disciplina que o levou a ministrar cursos na Universidade de Bolonha, na Itália, entre 1976 e 1984. De 1977 até 1981, dirigiu a revista de arquitetura Casabella.
Em 1981, Maldonado lecionou na Universidade Politécnica de Milão e, em 1994, a Universidade de La Plata, na Argentina, outorgou-lhe o título de doutor honoris causa, distinção que também lhe foi concedida, em 2001, pela Universidade Politécnica de Milão, pela Universidade de Córdoba (UNC) e pela Universidade de Buenos Aires. Em 1998, recebeu a medalha de ouro e o diploma de primeira classe do governo italiano. Publicou diversos livros sobre arquitetura, arte, desenho industrial, assim como sobre o papel dos intelectuais e sobre questões contemporâneas como informática e ecologia. Em 2012, recebeu o prêmio Konex por sua trajetória de destaque nas artes visuais argentinas.