Nació en una ciudad portuaria que, en su época, tenía importancia por el movimiento de mercancías a través del río Magdalena con destino a Bogotá. Recibió su formación de nivel básico en la capital de la República y luego tuvo como educadores particulares a los intelectuales Miguel Antonio Caro y Lorenzo Lleras. Su padre, el banquero Pedro A. López, lo envió a estudiar finanzas y disciplinas económicas en el Brighton College, Inglaterra, y en la Packard School, Estados Unidos.
En Colombia participó de actividades bancarias y periodísticas y, en 1925, fue elegido para la Cámara de Representantes por el Partido Liberal. Poco tiempo después pasó a ser miembro de la dirección nacional de su partido (1929), lo que contribuyó para que llegase al poder a comienzos de la década del 30, poniendo fin a la hegemonía del Partido Conservador.
Fue elegido presidente de la República en dos períodos (1934-1938 y 1942-1946), pero no concluyó el último mandato, ya que renunció en julio de 1945 (después de un frustrado golpe de Estado), y fue reemplazado por el designado Alberto Lleras Camargo (1945-1946). Su plan de gobierno tenía como lema “La revolución en marcha”. Su principal realización fue la reforma constitucional de 1936, que introdujo en Colombia la visión del Estado intervencionista y de bienestar. Reorganizó la Universidad Nacional de Colombia, la principal del país, dotándola de un régimen autónomo y de un campus propio (conocido desde entonces como Ciudad Blanca), asociándola a la construcción y consolidación de la nación, idea originaria de Santander en la segunda mitad del siglo XIX y de los liberales radicales de la segunda mitad de ese mismo siglo. Fueron pilares de su obra la política agraria, que promovió las relaciones capitalistas en el campo y la protección a las propiedades pequeñas y medianas; el estímulo a la industrialización y a la política de derechos del trabajo, que favoreció a los sindicatos; el sistema de contratación colectiva y la seguridad social en armonía con las tesis fordistas y keynesianas, siguiendo la influencia del New Deal, de Franklin D. Roosevelt.
Su participación en el escenario internacional es conocida por haber contribuido a sentar las bases tanto de la Organización de los Estados Americanos (OEA), en la Conferencia de Buenos Aires, en 1933, como de la Organización de las Naciones Unidas (ONU), ésta a través de su ministro Lleras Camargo (conferencias de Chapultepec y San Francisco, en 1945). Más tarde, como delegado de Colombia para las Naciones Unidas, participó en debates centrales de la política mundial, como la cuestión de Palestina, la creación del Estado de Israel, la guerra de Grecia y los conflictos de Pakistán y el sur de África.
Fue opositor de la dictadura militar (1953-1957) y, junto al líder conservador Laureano Gómez Castro, elaboró las bases del sistema político conocido como Frente Nacional, que aseguró el poder para los dos partidos tradicionales durante dieciséis años (1958-1974). Fue embajador en Londres, donde falleció en noviembre de 1959.