Caçula de uma família de nove filhos, de origem afro-cubana pelo lado materno e chinesa pelo lado paterno, Wifredo Lam aprendeu sobre a cultura africana com sua madrinha católica, uma destacada sacerdotisa da santeria – religião sincrética afro-cubana. Foi um artista amplamente reconhecido ainda em vida, aclamado por Picasso, Breton e pelos surrealistas. Em 1916, mudou-se para Havana, onde estudou na Academia de San Alejandro, entre 1918 e 1922. No ano seguinte, fez sua primeira exposição individual em sua cidade natal, partindo em seguida para estudar em Madri. Na Espanha, onde viveu até 1938, estudou no ateliê de Fernández Alvarez Sotomayor, curador do Museu do Prado, e, depois, na Academia Livre de Alhambra. Entre 1924 e 1927, viveu em Cuenca, exercendo o ofício de retratista. Trabalhou em fábricas de armamentos em Madri e Barcelona, lutou contra o fascismo e pintou o quadro La Guerra Civil (1936).
Após a derrota dos antifascistas, mudou-se para Paris e ali travou amizade com Picasso, com quem realizou uma exposição na Galeria Pearls, em Nova York, e com André Breton e Benjamin Péret, quando ingressou no Movimento Surrealista. Em 1940, mudou com os surrealistas para Marselha, participando do célebre Tarot de Marselha. Ilustrou o livro Fata Morgana, de Breton. Sua obra nesse período caracterizou-se por figuras estilizadas, com rostos que frequentemente remetiam às máscaras africanas.
Em 1941, foi apresentada uma exposição de suas obras e de Roberto Matta no Instituto de Arte Moderna de Chicago. Durante a guerra, deixou a Europa com Breton, Lévi-Strauss, André Masson e outros trezentos intelectuais para chegar a Cuba, em 1942, passando pela Martinica (onde conheceu a poetisa Aimé Césaire, que se tornou sua colaboradora) e por São Domingo.
Associou-se a intelectuais como a folclorista afro-cubana Lydia Cabrera e o escritor Alejo Carpentier, com os quais renovou seu interesse pela cultura afro-cubana, ajudando na construção de sua linguagem-síntese entre a santeria, o surrealismo e o cubismo. Em 1943, a Galeria Pierre Matisse, de Nova York, apresentou sua tela A selva, inspirada na natureza cubana. Em 1945, permaneceu quatro meses no Haiti, quando, com Breton, interessou-se pelo vodu e pela teoria mesmeriana, pintando a tela El presente eterno.
Com o fim da guerra, dividiu seu tempo entre Havana, Nova York e Paris, até fixar-se nesta última em 1952. Nesse período pintou a série Escolopendras e murais em Havana e em Caracas, além de participar de várias exposições, como a Internacional de Surrealismo, em Paris e Praga, em 1947. Em 1951, recebeu o primeiro prêmio do Salão Nacional de Cuba, em Havana. Em 1957, Asger Jorn o introduziu à cerâmica em Albisola Mare, cidade em que passou longas temporadas. Em 1959, expôs na Galeria Documenta, em Kassel, na Alemanha. Ao visitar Cuba, em 1963, pintou a tela El tercer mundo. No mesmo ano, algumas de suas obras foram apresentadas na VII Bienal de São Paulo.
Na década de 1960, já bastante famoso, Wifredo Lam conquistou o Prêmio Internacional Guggenheim (1964-1965). Entre 1966 e 1967, uma grande retrospectiva de sua obra percorreu as cidades de Amsterdã, Basileia, Bruxelas, Estocolmo e Hannover. Em 1967, organizou o Salão de Maio de Havana e participou do Congresso Cultural na mesma cidade. Em 1972, recebeu uma sala especial na XXXVI Bienal de Veneza.
Em 1978, ficou semiparalítico, passando, desde essa época, temporadas em Cuba para receber tratamento médico. Em 1983, um ano após seu falecimento, foi criado o Centro Wifredo Lam em Havana, que organizou a I Bienal de Havana, incluindo uma Conferência Internacional sobre sua obra. Em 1996, vários de seus trabalhos receberam uma sala especial na XXIII Bienal de São Paulo, cujo tema foi a antropofagia. A partir daí, foram realizadas muitas exposições de sua obra na Europa e cada vez mais na América Latina.