A Universidade Nacional Maior de São Marcos, em Lima (Peru), foi criada, segundo o modelo e os privilégios da Universidade de Salamanca, em 12 de maio de 1551, pelo rei Carlos I da Espanha, e reconhecida em 25 de julho de 1571 pelo papa Pio V. Excluindo-se a Universidade de São Domingos, fundada em 1538, é a mais antiga das Américas.
Tanto ela quanto todas as demais universidades criadas no período colonial sob a influência ibérica têm suas origens relacionadas à missão real-católica. Em 1551 foram criadas as Faculdades de Teologia e Artes e, em 1571, foi estruturada a Faculdade de Direito. A UNMSM é dirigida pela ordem dominicana, a mesma de Tomás de Aquino (1225-1274).
A confiança da Coroa espanhola na ordem dominicana, à época, já era antiga. No país, os inquisidores-gerais eram dominicanos e, até o século XVII, nos autos de fé da inquisição espanhola, as bandeiras reproduziam a heráldica dominicana. Em sua História das inquisições, F. Bethencourt informa que em 1614 Felipe III criou um cargo perpétuo na inquisição para um dominicano – o de confessor do próprio rei. Em 1571, devido às divergências para a escolha do patrono da universidade, foi realizado um sorteio, e são Marcos, evangelista e propagador do pensamento cristão, foi homenageado por acaso. Várias personalidades peruanas passaram pelos bancos da UNMSM, como Gonzáles de Acuña e Trejo y Sanabria, apoiadores, respectivamente, das fundações da Universidade Central da Venezuela e da Universidade Nacional de Córdoba.
A UNMSM mudou de endereço cinco vezes. Somente no século XVI trocou de campus em três ocasiões. Inicialmente ocupava o Convento Rosário, dos dominicanos; depois mudou para o Convento de São Marcelo, dos agostinianos, e, em 1575, para a Praça da Inquisição (antes chamada de Praza del Estanque). Em 1870 foi transferida para o Convictorio de San Carlos, antigo monastério jesuíta, cujo nome homenageia são Carlos Borromeu, importante santo da Contrarreforma católica. Finalmente, na década de 1960, ganhou um campus moderno e definitivo em Lima, conhecido como Cidade Universitária.
A expulsão dos jesuítas de todos os domínios espanhóis, em 1767, provocou uma reforma educacional, que seria aprofundada após a proclamação da independência, em 1821, por José de San Martín, no sul, e em 1824, por Simón Bolívar, no norte. O vice-rei peruano Manuel Amat atribuiu então o comando da UNMSM aos jesuítas. A Reforma de Córdoba, implantada entre 1919 e 1945 (Lei n o 10.555), e a Reforma de 1956 provocariam outras mudanças, entre as quais importa salientar os princípios da cogestão e da autonomia universitária, consagrados pela Lei n° 23.733, de 1983. No Estatuto da UNMSM, de 1984, consta que a instituição passaria a ser administrada por um reitor e dois vice-reitores (um acadêmico e outro administrativo), que compartilhariam o governo em órgãos colegiados.
A Assembleia Universitária e o Conselho Superior são formados pelo reitor, que os preside, pelos vice-reitores, pelos decanos das vinte faculdades e por representantes dos estudantes, professores e graduados. Cada faculdade possui um Conselho formado por um decano e por representantes da comunidade acadêmica. Segundo informe da Unesco-Iesalc, elaborado pela Assembleia Nacional de Reitores do Peru, a UNMSM, em 2002, tinha 28.659 alunos matriculados e empregava 3.243 professores.