Emergiu no cenário político brasileiro em 1966, durante a ditadura militar, como Movimento Democrático Brasileiro (MDB), sigla criada no marco do sistema bipartidário para fazer oposição ao partido do governo, a Aliança Renovadora Nacional (ARENA). No período autoritário, no entanto, teve líderes destacados e corajosos e êxitos eleitorais maiores que os pretendidos pela cúpula das Forças Armadas. Conseguiu eleger alguns governadores e prefeitos e teve, em 1974 e 1978, “anticandidatos” – respectivamente o deputado paulista Ulysses Guimarães e o general Euler Bentes Monteiro – no Colégio Eleitoral que homologava quem o comando militar elegia como presidente.
O MDB teve participação importante na luta pela democratização, tendo entre seus líderes Ulysses Guimarães, que se tornou um dos cabeças do movimento pelas Diretas Já. No fim dos anos 1980 o partido perdeu o caráter de frente ampla antiditatorial, devido à reforma partidária que permitiu a legalização de novas siglas. Dele nasceu o Partido da Social Democracia Brasileira (PSDB) e saíram vários quadros da esquerda que vieram a formar o Partido dos Trabalhadores (PT).
- O deputado Ulysses Guimarães conduz o processo de discussão e votação das emendas do texto constitucional, ao lado do então senador Fernando Henrique Cardoso, do deputado Bernardo Cabral e do senador Humberto Lucena (Célio Azevedo/Senado Federal)
Já como PMDB, participou, nos anos 1990, juntamente com o Partido da Frente Liberal (PFL), da coalizão conservadora hegemônica nos dois governos de Fernando Henrique Cardoso, do PSDB, ainda que alguns militantes ligados ao nacional-desenvolvimentismo criticassem as suas políticas. Em 2006, apresentou-se com uma composição extremamente heterogênea, tanto do ponto de vista dos setores de classe que representava regionalmente quanto em termos ideológicos, o que propiciou fortes disputas entre postulantes a candidaturas. Apesar de não participar formalmente da base aliada do governo de Luiz Inácio Lula da Silva, logrou conquistar pastas importantes e foi decisivo para a correlação de forças entre o governo e a oposição no Poder Legislativo.
Em 2007, Michel Temer, líder do PMDB, fechou um acordo com o presidente Lula, do PT, que instituía um "rodízio" entre os dois partidos nas presidências da Câmara e do Senado. Na época, o PMDB tinha nove governadores e o maior número de deputados federais, estaduais e senadores entre todos os partidos, além de 1.258 prefeituras e quase 8.500 vereadores. Dessa forma, o PT, que era o segundo partido em número de parlamentares, formou uma composição imbatível com o PMDB, a fim de dividir o comando das duas casas do Congresso nacional.
Nas eleições de 2010, Michel Temer foi vice na chapa de Dilma Rousseff (PT), indicando um "presidencialismo de coalizão". O PMDB foi o grande vencedor das eleições de 2014, novamente com Temer na vice-presidência de Dilma, e somando a conquista do governo de nove estados. Em 2014, Temer reassumiu a liderança do partido. Naquela altura, porém, a relação de forças da aliança PT-PMDB havia se alterado, com o PMDB cada vez mais determinante nas pautas e na condução do governo federal.
Eduardo Cunha foi eleito líder do PMDB na Câmara em 2013 e 2014 e, em fevereiro de 2015, conquistou a presidência da Câmara contra a candidatura do PT. Desafeto do Palácio do Planalto, Cunha é um dos principais representantes do conservadorismo no Parlamento, autor de projetos como o Dia do Orgulho Heterossexual e da pena de até três anos de prisão para quem discriminar heterossexuais.
Além da presidência da Câmara, em 2015, o partido ocupava também a presidência do Senado, com Renan Calheiros, e seis ministérios. Era o partido com o maior número de filiados, o maior número de prefeitos e vereadores, além de ter a maior representação no Congresso Nacional. Sua direção discutia uma candidatura própria à presidência em 2018.