Filho do ex-presidente Misael Pastrana Borrero (1923-1997), que governou a Colômbia entre 1970 e 1974, Andrés Pastrana Arango nasceu em Santafé de Bogotá, no Departamento de Cundinamarca, em 1954. Formou-se advogado pela Universidade Harvard e tornou-se um radialista famoso na Colômbia, o que lhe permitiu assumir o comando do Partido Social Conservador (PSC) ainda bastante jovem. Em 1988, foi sequestrado pelos cartéis do narcotráfico, que queriam impedir a extradição de seus chefes para os Estados Unidos, permanecendo uma semana em poder dos sequestradores. Em 1991, com votação consagradora, foi eleito senador da República pela Capital. Tentou eleger-se presidente aos 40 anos de idade, em 1994, mas foi derrotado pelo liberal Ernesto Samper. Em 1998, finalmente, conseguiu chegar ao cargo. Foi o primeiro prefeito de Bogotá eleito para a Presidência.
Durante seu mandato implantou o Plano Colômbia, prometido durante a campanha eleitoral, para pacificar o país. Estabeleceu tréguas e negociou com as organizações guerrilheiras, chegando a reconhecer a liberação de uma parte do território do país para uma delas, as Forças Armadas Revolucionárias da Colômbia (FARC). Discutiu a paz também com o ELN. Decretou o fracasso das negociações e retomou a iniciativa militar no território antes cedido ao movimento guerrilheiro.
Foi sucedido pelo também conservador Álvaro Uribe Vélez, em 2002, que conseguiu a entrega das armas pelas principais organizações paramilitares de direita e substituiu as negociações pelas provas de força contra as guerrilhas esquerdistas.
Nomeado embaixador da Colômbia nos Estados Unidos, em 2005, pelo presidente Álvaro Uribe, Pastrana renunciou ao cargo um ano depois, em protesto pela nomeação do ex-presidente Ernesto Samper para a Embaixada da França. Em seu livro Memórias esquecidas, lançado em 2013, Pastrana afirmou que a campanha presidencial de Samper, em 1994, foi financiada com dinheiro do narcotráfico controlado pelo Cartel de Cali.