Carlos Fuentes, em La nueva novela latinoamericana, afirma que os romances e contos de Onetti são “pedras de fundação da modernidade latino-americana”. Compartilha com a opinião do mexicano uma legião de 35 escritores que o elegeram o melhor narrador uruguaio dos últimos cinquenta anos, em enquete do semanário Marcha, em 1972. Atributos que a crítica não corroborou quando do lançamento do primeiro romance El pozo (1939). Posteriormente, entretanto, Onetti alcançou reconhecimento por seus 11 romances, 47 relatos, mais de uma centena de ensaios e três poemas. O primeiro deles, Balada del ausente, foi publicado em 1976, na Espanha.
Onetti desenvolveu intensa atividade jornalística dividida entre o semanário Marcha, a agência noticiosa Reuters, jornais argentinos e espanhóis, como El País. É o olhar crítico sob a densidade das relações nas sociedades marcadas por ações ilícitas em atmosferas densas e depressivas que define suas histórias de personagens lúcidos e, sobretudo, indolentes.
A corrupção da sociedade, seus efeitos sobre o indivíduo e as dificuldades de resposta formam o eixo de muitas de suas obras. Parte desses elementos está em La vida breve (1950), o primeiro romance situado na imaginária cidade de Santa María que, a exemplo da Comala de Juan Rulfo e da Macondo de Gabriel García Márquez, chama atenção para o fantástico de sua obra. Em El astillero (1960) retoma o tema político, com ácidas críticas a um Uruguai mergulhado na burocracia.
A ideologia de esquerda estimulou-o a visitar a União Soviética em 1929 e, décadas mais tarde, levou-o à prisão em 1973, devido ao golpe militar que o obrigou a se exilar na Espanha, onde permaneceu até a morte.
Na Europa, desenvolveu várias atividades intelectuais, como a presidência do I Congresso Internacional de Escritores de Língua Espanhola, em 1979. Nesse mesmo ano, publicou Dejemos hablar al viento, romance que lhe rendeu o Prêmio Cervantes de Literatura (1980). Em 1962, conquistou o Prêmio Nacional de Literatura. Outras obras: Juntacadáveres (1964); Obras completas (1970).