Emanuel David Ginóbili nasceu em Bahía Blanca, a capital do basquete argentino. Desde criança dedicou-se ao basquete, e seu ídolo, como o de muitos garotos locais, era o norte-americano Michael Jordan. Manu começou a jogar em um clube de sua cidade, o Bahiense del Norte. Porém, sua carreira iniciou efetivamente no clube Andino de La Rioja durante a temporada 1995-1996. No ano seguinte foi para o Estudiantes de Bahía Blanca, onde se destacou por duas temporadas – o suficiente para que um time italiano o descobrisse. Em 1998, transferiu-se para o Basket Viola Reggio Calábria, onde jogou durante dois anos. Outros clubes disputaram seu passe, até que o Virtus Kinder Bologna ficou com ele durante duas temporadas. Nesse time, ganhou o campeonato local e venceu as finais da Euroliga 2001, quando foi eleito MVP, o jogador mais valioso do torneio. Além disso, conquistou a Copa Nacional da Itália de 2000-2001 e de 2001-2002.
O ano de 2002 foi muito importante para Manu, por sua destacada atuação na seleção argentina (na qual joga desde 1998), vice-campeã na Copa do Mundo disputada em Indianópolis. Foi eleito para a seleção do campeonato, após conseguir uma média de 16,9 pontos por partida. Também conseguiu o vice-campeonato na Euroliga 2002, sempre jogando para o Kinder Bologna. Em 18 de julho de 2002, desembarcou na NBA, assinando seu primeiro contrato por duas temporadas com o San Antonio Spurs. Três anos antes já tinha sido eleito em 57º lugar no draft da NBA pelos San Antonio Spurs, mas preferiu continuar jogando na Europa. Já na sua primeira temporada norte-americana, participou da obtenção do título da NBA de 2002-2003, embora tenha ingressado como primeiro suplente. No ano seguinte, guiou a seleção argentina na conquista da medalha de ouro nos Jogos Olímpicos: a primeira equipe latino-americana a obtê-la, e a única que rompeu a hegemonia de potências do basquete como a ex-Iugoslávia e a ex-URSS, derrotando inclusive o chamado Dream team, a seleção dos Estados Unidos. Foi escolhido para participar do Jogo das Estrelas da NBA em 2005, ano em que repetiu o título da NBA com os San Antonio Spurs, agora como titular e estrela do time. Os êxitos de Ginóbili fizeram dele o basquetebolista latino-americano mais vitorioso da história.
Ao completar 38 anos em 2015, Manu Ginóbili anunciou estar próximo da aposentadoria e declarou que não jogaria nas Olimpíadas de 2016.