Filha de uma mexicana e de um fotógrafo alemão, Magdalena Carmen Calderón, ou Frida Kahlo, teve poliomielite quando criança, o que lhe deixou como sequela uma pequena deformação no pé direito. Em 1922, enquanto se preparava para estudar medicina, conheceu Diego Rivera, que pintava o mural La creación. Em 1925, sofreu um terrível acidente automobilístico que a deixou um mês hospitalizada. Foi no hospital que se iniciou na pintura. Em 1928, ao entrar para o Partido Comunista do México, reencontrou-se com Rivera, iniciando uma relação amorosa que durou o resto da vida de ambos. Na época o pintor a retratou no afresco Balada de la Revolución, que fez para o Ministério da Cultura. Casaram-se em 1929, pouco antes de Rivera ser expulso do Partido, que Frida também abandonou em seguida. Em 1930, o casal partiu para os Estados Unidos, onde viveu por muitos anos. A sempre instável saúde de Frida começou a piorar.
Em 1937, León Trotsky e sua companheira hospedaram-se na casa de Frida e Rivera, na Cidade do México. Em 1938, mesmo ano em que conheceu André Breton, Frida fez, com grande êxito, sua primeira exposição individual em Nova York. Em 1939, antes de se separar de Rivera (no ano seguinte eles voltaram a se casar), expôs em Paris e conheceu os surrealistas. Em 1946, recebeu o Prêmio Nacional de Pintura e foi operada da coluna em Nova York, cirurgia a que se submeteu diversas outras vezes, obrigando-se a passar meses em hospitais, sempre envolvida com remédios, tratamentos e muita dificuldade de movimentos.
Em 1953, participou de sua primeira exposição individual em seu país, cuja inauguração presenciou deitada em sua cama. Logo depois, teve a perna direita amputada e pouco antes de morrer, em julho de 1954, muito doente, participou de uma manifestação contra a intervenção norte-americana na Guatemala. Em 1958, foi inaugurado o Museu Frida Kahlo, na Cidade do México, que guarda uma grande coleção de obras históricas e antropológicas mexicanas adquiridas pelo casal.
A obra de Kahlo, marcada por uma iconografia autobiográfica (a maior parte de suas telas são autorretratos), com referências à condição feminina, à morte, à doença e também ao engajamento político, tornou-se cada vez mais valorizada por colecionadores e pelo mercado de arte, sobretudo após a morte da artista. Em 1965, algumas de suas telas foram apresentadas na VIII Bienal de São Paulo. Em 1973, foi realizada a exposição As dos décadas de su prematura muerte Frida Kahlo, mundo de angustia y belleza, no Museu de Arte Moderna da Cidade do México. Em 2002, os aspectos biográficos de sua vida, seu relacionamento com Rivera e seus casos amorosos com homens e mulheres foram levados às telas no filme Frida, dirigido pela norte-americana Julie Taymor.