A Central Operária Boliviana foi criada no auge do movimento de massas da revolução de 1952. Durante seu congresso de fundação, assumiu as teses de Pulacayo, que haviam sido aprovadas, em 1946, pela Federação de Mineiros da Bolívia. Tais teses, de forte influência trotskista, constituíram-se no eixo político da entidade durante os seus primeiros anos.
O grande mérito da COB foi a unificação do movimento sindical da Bolívia, na qual convivem desde os setores reformistas até a ultraesquerda. Isso lhe garantiu uma presença política fundamental, especialmente nos momentos de ascensão das lutas sociais. Durante as revoluções de 1952 e 1970-1971, ela se apresentou como eixo de um poder alternativo ao do Estado.
Em 1970, sob o governo do general Juan Torrez, a Central lançou a proposta da Assembleia Popular, para servir de aglutinador desse duplo poder. A Assembleia foi instalada em 1˚ de maio do ano seguinte, sob a presidência de Juan Lechín, dirigente da COB desde 1952. Para acabar com tal iniciativa, a burguesia boliviana recorreu, mais uma vez, a um golpe militar.
Nos anos seguintes, a COB continuou a ser a referência principal na luta popular. Em 1979, por exemplo, a Confederação Sindical Única dos Trabalhadores Camponeses da Bolívia (CSUTCB) rompeu com a tutela do Estado e se filiou à central operária.
Em 1987, o Partido Comunista Boliviano (PCB) conquistou a direção da entidade, até então controlada por Lechín. Nos anos seguintes, a Central mostrou-se incapaz de responder aos ataques neoliberais, num momento em que os setores operários perdiam importância no cenário nacional. Em razão disso, um dos temas frequentes nos congressos girava em torno da atribuição de mais espaço político, na direção da Central, aos setores camponeses e aos trabalhadores urbanos não operários (pelos estatutos da COB, os operários devem representar 51% dos delegados do congresso, além de assumirem os principais cargos de direção).
Durante o XIII Congresso da COB, realizado em 2000, ela retomou posições combativas, já refletindo a nova ascensão do movimento operário. A entidade organizou manifestações pela nacionalização do gás e do petróleo. Além disso, teve um papel importante no combate aos governos do presidente Gonzalo Sánchez de Lozada, que renunciou em 2003, e do vice-presidente Carlos Mesa, que abandonou o poder em 2005.