Depestre tenía diecinueve años cuando en Haití comenzaron a ser reconocidos sus poemas, publicados por primera vez en Centelleos (1945). Aquel año empezó a editar una revista de vanguardia inspirada en el surrealismo europeo, movimiento que fue recibido con gran interés por los artistas caribeños, representados por nombres significativos como el de Aimé Césaire. Estuvo en prisión junto con otros colegas perseguidos por la dictadura haitiana y contribuyó en la elaboración de un número especial de la revista Ruche en homenaje a André Breton, que fue censurado por la policía. Este episodio despertó una intensa manifestación popular que fue duramente reprimida por el Ejército.
Condenado al exilio, se afilió al Movimiento de la Negritud fundado en París por, entre otros, Léon Damas y Léopold Senghor. Desarrolló una trayectoria literaria basada en la exploración temática y estética del surrealismo a través de la cual milita cultural y políticamente contra cualquier forma de opresión social. Dedicó el volumen Cantata a octubre (1968) a la muerte de Ernesto Che Guevara. Escribió prosa (Hadriana en todos mis sueños, 1988) y ensayos sobre la literatura negra. Otra obra: Cucaña (1973).