Miguel Otero Silva foi um dos líderes dos movimentos políticos na Universidade Central da Venezuela (UCV), em 1928. Os protestos, reprimidos violentamente pela ditadura de Juan Vicente Gómez (1908-1935), revelaram uma geração de jovens dirigentes que assumiria posições de destaque no cenário venezuelano nas décadas seguintes. Entre outros, estavam Rómulo Betancourt, Rafael Caldera e Jóvito Villalba. Com a derrota do movimento, Otero partiu para o exílio. Regressaria à Venezuela somente após o fim do regime, em 1935.
Vinculado ao Partido Comunista da Venezuela, fundado em 1931, desenvolveu intensa atividade política e literária. Em 1937, foi novamente forçado a deixar o país, durante o governo de Eleazar López Contreras (1936-1941). Voltaria em 1940.
Em 1943, seu pai, Enrique Otero Vizcarrondo, fundou o diário El Nacional e Miguel tornou-se seu primeiro chefe de redação. Oito anos depois, durante a ditadura de Marcos Pérez Jiménez (1948-1958), o escritor afastou-se do Partido Comunista da Venezuela (PCV) e dedicou-se mais à literatura. Escreveu o romance Casas mortas, sobre as enfermidades que acometem um vilarejo pobre. Por esse livro, ganhou o Prêmio Nacional de Literatura (1955-1956).
Com o fim da ditadura, elegeu-se senador pelo estado de Arágua, sem descuidar de sua produção literária. Em 1963, publica La muerte de Honorio, uma denúncia das perseguições políticas durante a ditadura de Jiménez. Em 1967, foi eleito para a Academia Venezuelana da Língua. Por sua produção recebeu o Prêmio Lenin de literatura, na ex-União Soviética, em 1980.
Seu filho, Miguel Henrique Otero, é diretor-presidente de O Nacional, um dos principais órgãos da oposição ao governo de Hugo Chávez.