Ator, tornou-se um dos artistas argentinos de maior projeção internacional.
Filho de Ricardo Darín e Renné Roxana, atores renomados na Argentina, estreou no teatro aos dez anos ao lado dos pais. Aos dezesseis anos despontou para o sucesso como comediante no seriado de televisão Mi cuñado. Nos anos 1980, uniu-se a um grupo de jovens chamados “Galancitos”, que levavam para o teatro seus trabalhos em televisão, conquistando milhares de fãs.
Até o início de 2015, havia protagonizado catorze longas-metragens, entre dramas e comédias, com destaque para Nove rainhas (2000), O filho da noiva (2001), Clube da lua (2004), Aura (2005), O segredo dos seus olhos (2009), que ganhou o Oscar de filme estrangeiro e valeu a Darín uma indicação ao prêmio Goya, Um conto chinês (2011), Elefante branco (2012), Tese sobre um homicídio (2013) e Relatos selvagens (2014).
Convidado para interpretar um traficante mexicano em um filme hollywoodiano do diretor Tony Scott, recusou a proposta e justificou sua decisão da seguinte maneira, em uma entrevista em 2013: “Me ofereceram fazer um traficante mexicano. E por que querem que eu faça um traficante mexicano? Parece que todos os traficantes são latino-americanos… no país que tem o maior consumo da face da Terra? Não, não! Não me interessa”.