La formación científica encaminó a Sabato hacia la literatura, cuando, durante una pasantía en París, en la década de 1930, conoció a los surrealistas Oscar Domínguez y André Breton. En 1945 publicó su primer libro, Uno y el universo. Desde entonces, ha escrito varios libros de ensayo y tres novelas.
Uno de ellos, El túnel (1948), fue rechazado por varias editoriales. Sobre héroes y tumbas (1961) es considerado uno de los hitos fundadores de la novela urbana contemporánea hispanoamericana. Sus demás obras mantienen una línea de acción volcada a la historia del país y a las preocupaciones éticas, lo que da cuenta de su militancia intelectual.
Su lucha por los derechos humanos lo llevó a presidir la Conadep (Comisión Nacional sobre la Desaparición de Personas) en 1983, con el gobierno de Raúl Alfonsín, experiencia relatada en el libro Nunca más (1985).
A pesar de las divergencias políticas jamás superadas con Jorge Luis Borges, admite proximidad y diálogos estéticos con su obra y con la de otro compatriota, Julio Cortázar. El secretario general del Partido Comunista Chileno, el escritor Volodia Teitelboim, Premio Nacional de Literatura Chilena (2002) y autor de una de las biografías de Borges interpreta así esa identificación: “en la medida que las obras de los tres se aproximan por los juegos de la escritura, por la relación con la paradoja, especulaciones sobre el tiempo, el destino y la presencia de un doble”. Otras obras: Abbadón el exterminador (1974) y La resistencia (2000).