Hijo del influyente político mexicano Lázaro Cárdenas del Río (1895-1970), quien gobernó el país entre los años 1934 y 1940, Cuauhtémoc Cárdenas inició su carrera política en el Partido Revolucionario Institucional (PRI) presentándose como un continuador del legado de su padre y defendiendo una política dirigida a la problemática social.
Entre los años 1976 y 1982 fue senador por el Estado de Michoacán, del cual fue gobernador desde 1980 hasta 1986. Su ruptura con el PRI comenzó con las elecciones primarias tendientes a designar al sucesor de Miguel de la Madrid. Cárdenas obtuvo apoyo por parte de líderes de centroizquierda y formó el Frente Democrático Nacional (FDN). Su negativa a apoyar medidas neoliberales favoreció la designación de Carlos Salinas de Gortari para presentarse en 1988 a elecciones por el PRI. A pesar de ello, Cárdenas también se presentó a elecciones y fue derrotado por un esquema fraudulento que incluyó la provocación de un apagón con el fin de alterar los datos electorales y favorecer al candidato del PRI.
El 5 de mayo de 1989, Cárdenas participó de la fundación del Partido de la Revolución Democrática (PRD), el cual se convirtió en la principal fuerza de izquierda en México. En las elecciones de 1994 obtuvo el tercer lugar, atrás del PRI y del Partido Acción Nacional (PAN), con el 17% del total de los votos.
No obstante logró ganar las elecciones de 1997 para el cargo de jefe de gobierno del Distrito Federal (cargo ejecutivo que se ocupa de la administración pública del Distrito Federal, unidad federativa donde está ubicada la capital mexicana). El cargo había sido creado con las reformas políticas efectuadas por Ernesto Zedillo. Con el 47% de los votos, Cárdenas fue el primer gobernante electo en el Distrito Federal.
En 1999 renunció al cargo para presentarse a las elecciones presidenciales de 2000. Nuevamente en tercer lugar, el liderazgo del PRD se tornó más importante. Después de una serie de debates internos sobre su posible candidatura para las elecciones del año 2006 desistió de su cuarta disputa nacional y apoyó a Andrés Manuel López Obrador, que acabaría derrotado. En 2000 resultó electo para el cargo de jefe de gobierno del Distrito Federal. En 2014, abandonó el PRD, denunciando su descaracterización como partido de izquierda.