La Universidad Nacional Mayor de San Marcos, en Lima (Perú), fue creada por el rey Carlos I de España, según el modelo y los privilegios de la Universidad de Salamanca, el 12 de mayo de 1551, y reconocida el 25 de julio de 1571 por el papa Pío V. Luego de la Universidad de Santo Domingo, fundada en 1538, es la más antigua de las Américas.
Tanto ella como todas las demás universidades creadas en el período colonial bajo la influencia ibérica en sus orígenes están relacionadas con la misión real-católica. En 1551 se crearon las Facultades de Teología y Artes y, en 1571, se estructuró la Facultad de Derecho. La UNMSM está dirigida por la orden dominicana, la misma de Tomás de Aquíno (1225-1274).
La confianza de la Corona española en la orden dominicana en esa época ya era antigua. En el país, los inquisidores generales eran dominicanos y, hasta el siglo XVII, en los autos de fe de la inquisición española, las banderas reproducían la heráldica dominicana. En su Historia de las inquisiciones, F. Bethencourt informa que en 1614 Felipe III creó un cargo perpetuo en la inquisición para un dominicano –el confesor del mismo rey–. En 1571, debido a los desacuerdos a la hora de elegir al patrono de la universidad, se realizó un sorteo, y San Marcos, evangelista y propagador del pensamiento cristiano, fue homenajeado por la casualidad. Varias personalidades peruanas pasaron por los bancos de la UNMSM, como Gonzáles de Acuña y Trejo y Sanabria, quienes fomentaron las fundaciones de la Universidad Central de Venezuela y de la Universidad Nacional de Córdoba, respectivamente.
La UNMSM cambió de sede cinco veces. Solamente en el siglo XVI cambió de campus en tres ocasiones. Primero ocupaba el Convento Rosario, de los dominicanos; después cambió al Convento de San Marcelo, de los agustinianos y, en 1575, a la Plaza de la Inquisición (antes llamada Plaza del Estanque). En 1870 fue transferida al Convictorio de San Carlos, antiguo monasterio jesuita, cuyo nombre rinde homenaje a San Carlos Borromeu, importante santo de la Contrarreforma católica. Finalmente, en la década de 1960 adquirió un campus moderno y definitivo en Lima, conocido como Ciudad Universitaria.
La expulsión de los jesuitas de todos los dominios españoles, en 1767, provocó una reforma educativa que se profundizaría luego de la proclamación de la independencia por José de San Martín en 1821, en el sur, y por Simón Bolívar en 1824, en el norte. El virrey peruano Manuel Amat atribuyó entonces la dirección de la UNMSM a los jesuitas. La Reforma de Córdoba, implantada entre 1919 y 1945 (Ley n.º 10.555) y la Reforma de 1956 provocarían otros cambios, entre los cuales hay que señalar los principios de la cogestión y de la autonomía universitaria, consagrados por la Ley n.º 23.733 de 1983. En el Estatuto de la UNMSM, de 1984, consta que la institución pasaría a ser administrada por un rector y dos vicerrectores (uno académico y otro administrativo), quienes compartirían el gobierno en órganos colegiados.
La Asamblea Universitaria y el Consejo Superior están formados por el rector, que los preside, los vicerrectores, los decanos de las veinte facultades y por representantes de los estudiantes, profesores y graduados. Cada facultad posee un Consejo integrado por un decano y por representantes de la comunidad académica. Según un informe de la Unesco-Iesalc, elaborado por la Asamblea Nacional de Rectores de Perú, en 2002 la UNMSM tenía 28.659 alumnos matriculados y empleaba a 3.243 profesores.