Autor de lo que ha sido definido como “cubismo inca”, Fernando de Szyszlo estudió arquitectura en la Escuela Nacional de Ingeniería y en la Facultad de Artes Plásticas de la Universidad Católica de Lima. En esta última tuvo como maestro al pintor expresionista austríaco Adolfo Winternitz. Artista culto, marcó su obra tanto por las influencias pictóricas –Klee, Miró, Matisse, Vermeer, Chirico y Picasso– como literarias –Valdelomar, Westphalen, José María Arguedas, Julio Cortázar y Mario Vargas Llosa–. Comenzó a presentar sus obras en 1945 en su ciudad natal, siempre caracterizadas por un espíritu vanguardista, aunque al comienzo aún en torno a lo figurativo, como su Autorretrato, de 1946.
A los 24 años viajó hacia Europa, donde estudió las obras de Rembrandt y Tintoretto y absorbió varias influencias de las vanguardias. En París frecuentó el grupo de escritores e intelectuales que se encontraban regularmente en el Café de Flore, donde comenzó a orientar su camino hacia la participación en el movimiento internacional del arte moderno, preservando las raíces de la cultura latinoamericana. Se hicieron famosas las reuniones en su departamento parisiense, en las cuales Breton, Lacan, Michaux, Octavio Paz, Adolfo Bioy Casares y Ernesto Cardenal bailaban boleros mientras el pintor mexicano Rufino Arellanes Tamayo tocaba la guitarra.
Entre 1950 y 1955, de vuelta en Perú, se convirtió en uno de los principales defensores del abstraccionismo y comenzó a exponer en varias ciudades de América Latina y de los Estados Unidos. Su obra se volcó cada vez más hacia las influencias de las formas precoloniales (con títulos en lengua quechua), lo que marcó la originalidad de sus formas, combinando las vanguardias europeas con alusiones a los dioses nativos y a Machu Picchu. En 1958 asumió el cargo de profesor titular de pintura en la Universidad Católica de Lima. En 1962, en los Estados Unidos, fue profesor visitante en la University of Cornell, Ithaca y, en 1966, conferencista visitante de la University of Yale, New Haven.
En los años 60 compuso series famosas como Apu Inca Atawallpaman (1963) y Paisaje (1969). Entre las décadas de 1970 y 1980 elaboró nuevas series pictóricas dentro de una tendencia expresionista y abstracta de fuerte cromatismo, como Interiores (1972), Waman Wasi (La Casa del Halcón, 1975) y Anabase (1982), reflejando esta última obra su continua experimentación con los espacios abiertos, en los cuales juega con la luz, los reflejos y la profundidad. Participó de la XXIX Bienal de Venecia en 1958, de la Bienal de São Paulo en 1957 (IV edición, cuando recibió una mención de honor), en 1959 (V), en 1961 (VI, organizada por el crítico brasileño Mário Pedrosa) y en 1975 (XIII), en la cual presentó en una sala especial las series de pintura Waman Wasi y otra de gravados en colores.
En 1981 compuso un mural para la sede de la OEA. En 2001 fue publicado el libro Szyszlo. Travesía, de Mariella Balbi, una larga entrevista que pasa revista a la vida del artista. En 2005 recibió la Gran Cruz de la Orden José Gregorio Paz Soldán, mientras era presidente de la Comisión Consultiva de Cultura del Ministerio de Relaciones Exteriores de Perú. En octubre del mismo año la Galería Kreisler de Madrid inauguró la primera gran exposición individual del artista en España. En la actualidad Fernando de Szyszlo vive en Lima, Perú.