Hijo menor de una familia de nueve hijos, de origen afrocubano por el lado materno y chino por el lado paterno, Wifredo Lam aprendió sobre cultura africana con su madrina católica, una destacada sacerdotisa de la santería –religión sincrética afrocubana–. Fue un artista ampliamente reconocido en vida, aclamado por Picasso, Breton y por los surrealistas. En 1916 se mudó a La Habana, donde estudió en la Academia de San Alejandro, entre 1918 y 1922. Al año siguiente hizo su primera exposición individual en su ciudad natal, y partió enseguida para estudiar en Madrid. En España, donde vivió hasta 1938, estudió en el taller de Fernándeo Álvarez de Sotomayor, curador del Museo del Prado, y después, en la Academia Libre de la Alhambra. Entre 1924 y 1927 vivió en Cuenca, ejerciendo el oficio de retratista. Trabajó en fábricas de armamentos en Madrid y Barcelona, luchó contra el fascismo y pintó el cuadro La Guerra Civil (1936).
Luego de la derrota de los antifascistas, se mudó a París y allí inició una amistad con Picasso, con quien realizó una exposición en la Galería Pearls de Nueva York y con André Breton y Benjamin Péret, e ingresó al Movimiento Surrealista. En 1940 se mudó con los surrealistas a Marsella, y fue parte del célebre Tarot de Marsella. Ilustró el libro Fata Morgana, de Breton. En ese período, su obra se caracterizó por figuras estilizadas, con rostros que frecuentemente remitían a las máscaras africanas.
En 1941 se presentó una exposición de sus obras y de Roberto Matta en el Instituto de Arte Moderno de Chicago. Durante la guerra, dejó Europa con Breton, Lévi-Strauss, André Masson y otros trescientos intelectuales para llegar a Cuba, en 1942, habiendo pasado antes por Martinica (donde conoció al poeta Aimé Césaire, que se volvió su colaborador) y por Santo Domingo.
Se asoció a intelectuales como la folclorista afrocubana Lydia Cabrera y al escritor Alejo Carpentier, con los cuales renovó su interés por la cultura afrocubana, ayudando en la construcción de su lenguaje-síntesis entre la santería, el surrealismo y el cubismo. En 1943, la Galería Pierre Matisse de Nueva York presentó su pintura La selva, inspirada en la naturaleza cubana. En 1945 permaneció cuatro meses en Haití, y en esa oportunidad, con Breton, se interesó por el vudú y por la teoría mesmeriana, y pintó El presente eterno.
Con el fin de la guerra, dividió su tiempo entre La Habana, Nueva York y París, hasta fijarse en esta última ciudad en 1952. En ese período pintó la serie Escolopendras y murales en La Habana y en Caracas además de participar de varias exposiciones, como la Internacional de Surrealismo, en París y Praga, en 1947. En 1951 recibió el primer premio del Salón Nacional de Cuba, en La Habana. En 1957 Asger Jorn lo introdujo en la cerámica en Albisola Mare, ciudad en la que pasó largas temporadas. En 1959 expuso en la Galería Documenta, en Kassel, Alemania. Al visitar Cuba, en 1963, pintó el cuadro El tercer mundo. Ese mismo año, algunas de sus obras fueron presentadas en la VII Bienal de São Paulo.
En la década de 1960, siendo ya bastante famoso, Wifredo Lam conquistó el Premio Internacional Guggenheim (1964-1965). Entre 1966 y 1967, una gran retrospectiva de su obra recorrió las ciudades de Amsterdam, Basilea, Bruselas, Estocolmo y Hannover. En 1967 organizó el Salón de Mayo de La Habana y participó del Congreso Cultural en la misma ciudad. En 1972 recibió una sala especial en la XXXVI Bienal de Venecia.
En 1978 quedó hemipléjico, y desde esa época pasó temporadas en Cuba para recibir tratamiento médico. En 1983, un año después de su fallecimiento, fue creado el Centro Wifredo Lam en La Habana, que organizó la I Bienal en esa ciudad, e incluía una Conferencia Internacional sobre su obra. En 1996 varios de sus trabajos recibieron una sala especial en la XXIII Bienal de São Paulo, cuyo tema fue la antropofagia. A partir de allí, se realizaron muchas exposiciones de su obra en Europa y cada vez más en América Latina.