La Central Obrera Boliviana se creó durante el auge del movimiento de masas de la revolución de 1952. En su congreso de fundación, asumió las tesis de Pulacayo, que habían sido aprobadas en 1946 por la Federación de Mineros de Bolivia. Dichas tesis, de fuerte influencia trotskista, se constituyeron en el eje político de la organización durante sus primeros años.
El gran mérito de la COB fue la unificación del movimiento sindical de Bolivia, en el que conviven desde los sectores reformistas hasta la ultraizquierda. Tal unificación le garantizó una presencia política fundamental, especialmente en los momentos de ascenso de las luchas sociales. Durante las revoluciones de 1952 y de 1970-1971, se presentó como eje de un poder alternativo al del Estado.
En 1970, bajo el gobierno del general Juan Torrez, la Central lanzó la propuesta de la Asamblea Popular, para servir como aglutinador de ese doble poder. La Asamblea se celebró el 1.º de mayo del año siguiente, bajo la presidencia de Juan Lechín, dirigente de la COB desde 1952. Para darle fin a tal iniciativa, la burguesía boliviana recurrió, una vez más, a un golpe militar.
En los años siguientes, la COB continuó siendo la referencia principal en la lucha popular. En 1979, por ejemplo, la Confederación Sindical Única de los Trabajadores Campesinos de Bolivia (CSUTCB) abandonó la tutela del Estado y se afilió a la central obrera.
En 1987, el Partido Comunista Boliviano (PCB) conquistó la dirección de la entidad, hasta entonces controlada por Lechín. Durante los años siguientes, la Central se mostró incapaz de responder a los ataques neoliberales en un momento en que los sectores obreros perdían importancia en el escenario nacional. En virtud de ello, uno de los temas frecuentes en los congresos giraba en torno de la asignación de más espacio político, en la dirigencia de la Central, a los sectores campesinos y a los trabajadores urbanos no obreros (por los estatutos de la COB, los obreros deben representar el 51% de los delegados del congreso, además de asumir los principales cargos de dirección).
Durante el XIII Congreso de la COB, celebrado en 2000, la Central retomó posiciones combativas, ya reflejando el nuevo ascenso del movimiento obrero. La entidad organizó manifestaciones por la nacionalización del gas y del petróleo. Asimismo, tuvo un papel destacado en el combate a los gobiernos del presidente Gonzalo Sánchez de Lozada, que renunció en 2003, y del vicepresidente Carlos Mesa, que abandonó el poder en 2005.