Miguel Otero Silva fue uno de los líderes de los movimientos políticos en la Universidad Central de Venezuela (UCV , en 1928. Las protestas, violentamente reprimidas por la dictadura de Juan Vicente Gómez (1908-1935), revelaron una generación de jóvenes dirigentes que asumiría posiciones destacadas en el escenario venezolano en las décadas siguientes. Entre otros, estaban Rómulo Betancourt, Rafael Caldera y Jóvito Villalba. Con la derrota del movimiento, Otero partió hacia el exilio, y regresaría a Venezuela con el fin del régimen, en 1935.
Vinculado al Partido Comunista de Venezuela, que había sido fundado en 1931, desarrolló una intensa actividad política y literaria. En 1937, durante el gobierno de Eleazar López Contreras (1936-1941), se vio forzado nuevamente a abandonar el país, aunque regresaría en 1940.
En 1943, su padre, Enrique Otero Vizcarrondo, fundó el diario El Nacional y Miguel Otero se convirtió en su primer jefe de redacción. Ocho años después, durante la dictadura de Marcos Pérez Jiménez (1948-1958), el escritor se alejó del Partido Comunista de Venezuela (PCV) y se dedicó más intensamente a la literatura. Escribió la novela Casas muertas sobre las enfermedades que acometen a un campesino pobre, libro por el que obtuvo el Premio Nacional de Literatura (1955-1956).
Tras el fin de la dictadura fue elegido senador por el Estado de Aragua, lo que no lo hizo descuidar su producción literaria. En 1963 publicó La muerte de Honorio, una denuncia de las persecuciones políticas durante la dictadura de Jiménez. En 1967 fue nominado para integrar la Academia Venezolana de la Lengua. Por su producción, en 1980 recibió el Premio Lenin de literatura en la ex Unión Soviética.
Su hijo, Miguel Henrique Otero, es director-presidente de El Nacional , uno de los principales órganos de oposición al gobierno de Hugo Chávez.