En La nueva novela latinoamericana, Carlos Fuentes afirma que las novelas y cuentos de Onetti son “piedras fundacionales de la modernidad latinoamericana”. Esta opinión es compartida por una legión de 35 escritores que lo han elegido como el mejor narrador uruguayo de los últimos cincuenta años, en una encuesta realizada por el semanario Marcha en 1972, atributo que no había sido corroborado por la crítica en la época del lanzamiento de su primera novela, El pozo (1939). No obstante, posteriormente llegó a adquirir reconocimiento por sus 11 novelas, 47 relatos, cerca de 116 ensayos y 3 poemas. El primero de ellos, Balada del ausente, se publicó en 1976 en España.
Desarrolló una intensa actividad periodística repartida entre el semanario Marcha, la agencia de noticias Reuters y diversos diarios argentinos y españoles, como El País. Es la mirada crítica bajo la densidad de las relaciones en las sociedades signadas por acciones ilícitas en atmósferas densas y depresivas lo que define sus historias de personajes lúcidos y, sobre todo, indolentes.
La corrupción de la sociedad, sus efectos sobre el individuo y las dificultades de respuesta forman el eje de muchas de sus obras. Parte de esos elementos se puede encontrar en La vida breve (1950), la primera novela que se sitúa en la imaginaria ciudad de Santa María que, a semejanza de la Comala de Juan Rulfo y de la Macondo de Gabriel García Márquez, llama la atención sobre lo fantástico de su obra. En El astillero (1960) retoma el tema político, con ácidas críticas hacia un Uruguay sumergido en la burocracia.
Su ideología de izquierda lo incentivó a visitar la Unión Soviética en 1929 y, décadas más tarde, lo llevó a la cárcel en 1973, debido al golpe militar que lo obligaría a exiliarse en España. Allí permaneció hasta su muerte.
En Europa desarrolló varias actividades intelectuales, como la presidencia del I Congreso Internacional de Escritores de Lengua Española, en 1979. Ese mismo año publicó Dejemos hablar al viento, una novela que le valió el Premio Cervantes de Literatura (1980). En 1962 obtuvo el Premio Nacional de Literatura. Otras obras: Juntacadáveres (1964); Cuando ya no importe (1993).