Graduado en la Escuela Nacional de Bellas Artes (ENBA) de Río de Janeiro (1924), fue un exitoso dibujante en el estilo neocolonial, bajo la tutela de José Mariano Filho. En 1929 no asistió a las conferencias de Le Corbusier ni se interesó por las obras del Movimiento Modernista durante su viaje a Europa en 1926. Sin embargo, en 1929, conoció la Casa Modernista en São Paulo, de Gregory Warchavchik, que produjo su conversión total a los códigos asumidos del racionalismo europeo. Relacionado con la intelectualidad progresista que respaldó la Revolución de Getúlio Vargas –Rodrigo Mello Franco de Andrade, Carlos Drummond de Andrade y Manuel Bandeira–, fue nombrado director de la ENBA en 1930. Desde allí transformó la educación académica en la nueva metodología de diseño asumida por la Bauhaus. Además de eso, en 1931 organizó el Salón Revolucionario de Pintura, donde los jóvenes de la vanguardia artística brasileña lograron exponer libremente. La reacción conservadora consiguió destituirlo del cargo y el arquitecto pasó a dedicarse a la realización de proyectos teóricos, en un período de escaso trabajo. Fue invitado a colaborar en la Universidad del Distrito Federal, en Río de Janeiro –pasaje de corta duración debido a su orientación izquierdista–, y escribió el ensayo Razões da nova arquitetura, documento programático del Movimiento Modernista brasileño.
En 1936, el ministro de Educación y Salud Pública, Gustavo Capanema, anuló el concurso para la construcción de la sede del ministerio y encargó a Lúcio Costa realizar el proyecto. El arquitecto invitó a sus jóvenes colegas para integrar el equipo de trabajo: Oscar Niemeyer, Carlos Leão, Ernani Vasconcellos, Affonso Reidy, Jorge Machado Moreira y Burle Marx. Disconforme con el diseño realizado, invitó a Le Corbusier para colaborar con el equipo. De esa interacción y con la iniciativa de Niemeyer, surgió una ópera prima, que se concretó en 1945 en un modelo universal del edificio moderno de oficinas.
Cuando se creó el Servicio del Patrimonio Histórico y Artístico Nacional, en 1937, Costa se integró a él como funcionario –hasta su retiro en 1972–, dedicándose a la defensa del patrimonio colonial. Allí diseñó el delicado Museo de las Misiones Jesuíticas, de Rio Grande do Sul. En 1939 obtuvo el primer premio por la realización del Pabellón de Brasil en la Feria Mundial de Nueva York, pero con su proverbial modestia y generosidad invitó a Oscar Niemeyer –que había obtenido el segundo premio– para elaborar un nuevo proyecto. Se concretó, entonces, uno de los principales ejemplos de la modernidad brasileña. Su visión dialéctica sobre los contenidos de la cultura nacional lo llevó a buscar un equilibrio entre lo viejo y lo nuevo, entre los materiales tradicionales y las concepciones formales y espaciales modernas.
En esa línea diseñó el Parque Hotel San Clemente, de Nova Friburgo (1944), y el paradigmático conjunto residencial del Parque Guinle, en Río de Janeiro (1948-1952), una de sus realizaciones más logradas. En 1956, con algunos diseños esquemáticos realizados a mano, obtuvo el primer premio en el concurso para el diseño de la nueva capital, Brasilia; y luego se encargó, juntamente con Niemeyer, de la rápida ejecución del plano. La metáfora de la cruz y del aeroplano en su trazado nacionalizó los postulados urbanísticos de la Carta de Atenas. En 1969 elaboró el plan director de la Barra de Tijuca; allí imaginó la aplicación de los principios de Brasilia en Río de Janeiro, pero su propuesta fue totalmente distorsionada, debido a la voracidad de la especulación inmobiliaria.